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北京大学人民医院徐涛课题组与北大合作研究成果在《科学》杂志发表

[ 2020-11-16 13:28 ]

2020年10月2日,北京大学人民医院泌尿外科徐涛/杜依青课题组与北京大学白凡课题组合作在国际著名学术期刊Science杂志上以Research Article形式发表题为“Macroscopic somatic clonal expansion in morphologically normal human urothelium” 的研究论文。该工作系统地研究了组织形态正常的尿路上皮组织中,体细胞突变(somatic mutations)的发生与积累,以及突变克隆的扩张和演化规律。

人体内各种正常组织中的细胞都在不可避免的积累突变。这些体细胞突变的发生通常与细胞分裂过程中DNA的复制错误没有得到修复,或没有得到正确的修复相关。通常情况下,这些突变不会对体细胞的表型和功能造成明显影响,然而如果部分突变发生在一些与细胞增殖和死亡相关的重要基因上时,携带突变的体细胞很可能因此获得生长和竞争上的优势,从而造成体细胞突变克隆的形成和扩张,最终导致疾病和衰老过程的发生。最广为熟知的一个例子就是癌症的发生,即体细胞在内源或外源因素的作用下逐渐积累突变并发生克隆扩张,最终导致癌症的产生。因此,研究正常组织中体细胞突变积累的过程及突变克隆的扩张及演化,对于更好地理解癌症的早期发生发展具有重要的意义。

尿路上皮组织是膀胱和输尿管中的一种“移行上皮组织”。尿路上皮组织的更新速率较快但在受损情况下会迅速再生。在2017年的一项关于多病灶尿路上皮肿瘤基因组的研究工作中,徐涛和白凡课题组在其中一个病例的组织形态学正常的尿路上皮组织中检测到了大量的体细胞突变。这个偶然的发现促使两个课题组开展针对组织形态正常的尿路上皮组织中体细胞突变积累这个问题的更加深入和全面的科学研究。

在本项研究中,研究人员使用激光显微切割和全外显子深度测序技术,对来自于120个尿路上皮肿瘤病例的126个肿瘤组织以及161个组织形态学正常的癌旁尿路上皮组织进行了深入的研究。通过外显子数据分析,研究人员发现在部分组织形态学正常的尿路上皮组织中,已积累大量的体细胞突变,且很多突变已经发生在与肿瘤相关的驱动基因上。接下来,研究人员通过对单碱基突变特征(single-base-substitution mutational signature)的分析解析了导致正常尿路上皮组织积累大量体细胞突变的潜在原因,揭示了马兜铃酸的致变作用能够导致正常尿路上皮组织积累大量的突变从而促使克隆的扩张。通过对外显子数据的进一步挖掘,研究人员分析了正常尿路上皮组织中基因拷贝数变异(copy number alterations)的情况。在进一步针对突变负荷(mutational burden)和克隆扩张的分析中,发现马兜铃酸促进了正常尿路上皮细胞中突变的积累以及尿路上皮组织中克隆的扩张。最后,通过系统发生树的构建以及突变细胞比例的计算(mutant cell fractions)分析,研究人员重构了部分病例中获取的多个正常尿路上皮组织之间的克隆关系。

本项研究结合激光显微切割技术和全外显子深度测序技术,深入系统的研究了癌旁组织形态学正常的尿路上皮组织中体细胞突变的积累以及突变克隆的扩张和演化,构建了全面的正常尿路上皮细胞突变图谱,为进一步理解尿路上皮癌以至其他肿瘤的早期发生提供了重要的知识。特别是,本研究中在形态正常上皮组织中观察到的大量突变积累和克隆扩张,将引发肿瘤表型与基因突变之间如何对应的深层思考。

北京大学人民医院杜依青博士等为本文的并列第一作者。北京大学人民医院徐涛教授和北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科学院白凡研究员为该研究论文的共同通讯作者。该研究项目得到了国家重点研发计划、国家科技重大专项、国家自然科学基金等的支持。

附:作者简介

徐涛,医学博士,主任医师/教授,博士生导师。北京大学人民医院泌尿外科主任,北京大学应用碎石研究所副所长。目前兼任北京医学会泌尿外科分会副主任委员及肿瘤学组委员,中华医学会泌尿外科分会委员及肿瘤学组委员/国际交流委员会委员,中国医师协会泌尿外科医师分会委员及肿瘤专业委员会委员,中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员;《Current Opinion in Urology》中文版副主编,《BJUI》中文版副主编,《中华泌尿外科杂志》、《临床泌尿外科杂志》、《现代泌尿外科杂志》、《中国内镜杂志》、《实用医学杂志》、《协和医学杂志》等编委。

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杜依青,医学博士,北京大学人民医院泌尿外科医师。主要从事泌尿外科恶性肿瘤相关临床与基础研究,围绕脂质代谢异常在肾癌恶性进展中的作用机制及多中心尿路上皮癌致病机制方面进行了系列研究。以第一作者发表SCI文章7篇,累计影响因子74.88。作为项目负责人承担国家自然科学基金青年项目1项、北京市科技计划项目1项、北京大学人民医院研究与发展基金1项,参与多项国家级及省部级课题研究。目前兼任中华医学会泌尿外科分会基础学组委员、北京医学会泌尿外科分会基础与转化研究学组委员。

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(供稿:泌尿外科  责编:李杨乐)

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