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世界肝炎日:消灭病毒性肝炎还有多远?

2017-07-26

2017年7月28日是第七个世界肝炎日,主题“消灭肝炎(eliminate hepatitis)”。

如果将时间的表针拨到1925年的当天,在纽约的布鲁克林,一个律师家庭喜得贵子,取名为Baruch Samuel Blumberg。在希伯来语中,Baruch是被祝福的,而Samuel是希伯来的先知。Blumberg显然接受了这份祝福,他在38岁那年发现了乙型肝炎病毒,而在51岁那年,他因这一发现获得了诺贝尔生理和医学奖。Blumberg显然应得这一份殊荣,因为流行病学调查显示:全球高达1/3人口曾感染过这一病毒,其中3.5亿人发展为慢性感染者。正是乙型肝炎病毒的发现拉开了病毒性肝炎病原学诊断、治疗和预防的序幕。

为纪念Blumberg在肝炎领域的杰出贡献,2010年,世界卫生组织(WHO)决定从2011年开始将他的生日作为世界肝炎日。第一个世界肝炎日的主题口号是:这就是肝炎......人类开始认识肝炎实际上历史久远。早在公元前2000年就有黄疸性肝炎流行的首次记录,这一疾病已被视为具有传染性,因为它常发生于人口密度大、卫生条件差的地区。公元前460~375年,西医鼻祖希波克拉底就在《内科疾病》中提及“流行性黄疸”,中国的《黄帝内经》中也有黄疸记述,古代这些黄疸的描述大多即为病毒性肝炎的临床表现。

1908年,S. McDonald猜测可能存在一种可导致肝病的病毒,但它如何传播是个谜。1947年,从事肝病研究的英国医生F.O. MacCullum提出可能存在两种病毒:一种通过粪口途径传播甲型肝炎,称为甲型肝炎;另一种通过血液传播,称为乙型肝炎。那时在二战中担任美国海军军官的Blumberg刚退役不久,正在哥伦比亚大学医学院攻读医学博士。但Blumberg的兴趣并不在于肝炎,博士毕业在哥伦比亚大学长老会医学中心当了几年住院医师后,他转而到牛津大学攻读生物化学的理学博士。他当时的研究兴趣是:为什么在同一环境中,有些人易患某种疾病,而有些人不是?为回答这一问题,他到全球各地采集血样,分析血液中蛋白成份的差别,试图研究蛋白多样性和疾病易感性的关联。比如应用当时的新技术——淀粉凝胶电泳——来观察人和动物血清蛋白在迁移时的细微差别,进而发现蛋白的多态性及分布特征。他的确实有几个新的发现,但并没有大的突破。

Blumberg及同事开始转换思路:如果许多血清蛋白具有多态性变异,那么这种变异可能会具有抗原性。对于接受多次输血的患者,如果其自身并没有多态性变异,就有可能产生相应的抗体。

根据这一思路,1960年他们开始引进免疫电泳这一当时新技术,这是一种将琼脂电泳和双向琼脂扩散结合起来,用于分析抗原组成的方法。他们的假设很快得到到实验结果支持:一位经过多次输血的患者,其血清能与特定人群中多个人的血清发生反应。虽然后来证实这只是由于人群中血清低密度脂蛋白的多态性引起,但这显示了这一研究思路可能会带来某些有趣的发现。事实也没让他们失望。1963年,Blumberg发现在一多次输血的血友病患者中检测到与低密度脂蛋白多态性显然无关的抗体。因其最初可与一澳大利亚人的血清发生反应,所以被称为“澳抗”。

人群的研究发现,“澳抗”在普通美国人中很少见,但在白血病患者中比较常见,因此Blumberg他们最初推测“澳抗”可能是白血病发生的风险因素。但对白血病患者的长期临床观察发现,有一例最初没检出“澳抗”的患者,在检出“澳抗”的同时出现了肝脏炎症。这一发现开始指向“澳抗”可能与临床上的肝炎有关。随后更多研究表明“澳抗”是此肝炎病毒的组成成份。

1970年,英国病毒学家David Dane用电镜观察到了这一病毒的完整颗粒,命名为Dane's颗粒。因“澳抗”与输血后肝炎密切相关,符合MacCullum所提出的乙型肝炎的概念。从20世纪70年代开始,这种与“澳抗”相关的肝炎病毒被命名为乙型肝炎病毒(HBV)。乙肝病毒被发现后,疫苗的研究就提上了日程。在乙肝感染者的血清中,存在大量仅由病毒表面抗原蛋白组成的小球形颗粒,Blumberg意识到这些不带感染性的病毒蛋白可用于制备乙肝疫苗,并研发出了制备工艺。1975年,他把专利转让给了制药厂Merck公司以生产商业化疫苗。

经过严格的临床试验,1981年美国FDA批准了血源性乙肝疫苗的临床应用。20世纪80年代中期,由于基因重组技术的发展,基因工程乙肝疫苗因更安全、品质更稳定,得以广泛推广使用,而血源性疫苗退出历史舞台。乙肝疫苗的使用极大减少了乙肝的流行率。在疫苗应用较早的台湾,乙肝流行率从1984年的10.9%降到了1989年的1.5%,而日本从3%降到了0.3%。目前,全球的慢乙肝感染者已从3.5亿减少至约2.5亿,2015年五岁以下慢性乙型肝炎患儿人数从疫苗接种前的4.7%降至了1.3%。

Baruch Samuel Blumberg

(1925.7.8-2011.4.5)

乙型肝炎病毒

A、B为由表面抗原蛋白组成亚病毒颗粒,C为完整乙型肝炎病毒Dane's颗粒

由于乙肝可通过输血传播,1972年美国立法规定所有献血者要事先进行血液筛查。到1970年代后期,随着更灵敏度检测方法的出现,发达国家普遍要求献血员做乙肝病毒的检测,这极大降低了输血所导致的病毒性肝炎。但医生们发现,尽管对献血者做了严格的血液筛查,但仍有许多人在输血后得了肝炎。于是,医生们把这种输血后未知病毒引起的肝炎称为“非甲非乙型肝炎”。为了寻找这种肝炎病毒,科学家们将这些肝炎患者的血液进行了检查。尽管先后使用了电子显微镜、人工培养和免疫学等多种方法寻找病毒,但并未能发现 “非甲非乙型肝炎”病毒的踪迹。

1983年,美国Chiron公司决定出资支持一项大规模的研究计划来解决这一难题。疾病控制与防治中心和Chiron公司的多位科学家投入到了这一研究计划中。科学家们先让黑猩猩感染非甲非乙型肝炎,然后将黑猩猩的感染血清提供给Chiron公司分析。直到1989年,Michael Houghton等最终利用分子生物学技术克隆出这一病毒。由于这是人们发现的第三种专门感染人类肝脏的“嗜肝病毒”,它被命名为丙型肝炎病毒。随后临床调查证实80%-90%的非甲非乙型肝炎是由丙型肝炎病毒感染所致。不同于过去使用电镜,人工培养或者免疫学方法,这是科学家第一次应用分子生物学技术直接发现病毒并克隆基因序列,为感染病原体的发现开辟了一个新的领域,是科学研究的一项巨大进步。1990年之后,随着敏感高效的丙肝病毒血液检查方法推广,发达国家由输血导致病毒性肝炎已下降到十万分之一。

相对于乙肝来说,丙肝感染后的危害更大。乙肝感染后慢性化主要发生在婴幼儿感染,而成人在感染后90%以上为隐性或者急性感染的过程。但是,丙肝感染后的慢性化率为60%~85%。除非进行有效的抗病毒治疗,慢丙肝可发展成为肝硬化、肝癌等终末期肝病。丙肝的另一个困难在于:不像乙肝病毒的表面蛋白高度保守易于研发疫苗,丙肝病毒外包膜蛋白序列高度变异,疫苗研发困难重重。这使得丙肝的抗病毒药物研发尤为迫切。

对于抗病毒药物研发而言,高效稳定的药物研究平台至关重要。德国海德堡大学的Ralf F.W. Bartenschlager和美国洛克菲勒大学的Charles M. Rice通过对丙肝病毒复制和感染机制的深入研究,终于在实验室培养细胞中建立丙肝病毒的复制和感染模型。2007年,Arbutus生物制药公司Michael J. Sofia筛选出一种能够有效抑制丙肝病毒复制的新药——索菲布韦,并于2013年获得FDA批准,这大大革新了丙型肝炎的治疗。这3位科学家也因此于2016年获得素有“诺贝尔奖风向标”之称的“拉斯克奖”。

此后随着更多高效,副作用更小的丙肝抗病毒药物被研发,丙肝的治愈率已近100%。在可预见的未来,丙肝将成为“罕见病”,这也将是人类历史上第一个通过药物彻底治愈的病毒感染性疾病。

相对于丙肝药物研发高歌猛进,乙肝药物显得要逊色很多。

从1998年开始,强烈抑制乙肝病毒聚合酶活性的拉米呋啶就被批准应用于慢乙肝的治疗。此后FDA也陆续批准了一系列抑制病毒作用更强,更不易发生耐药突变的类似药物。尽管这些药物可强烈抑制乙肝病毒复制,但仅有不到1/3的人可达到停药后持续抑制病毒复制的效果,大部分人在停药后会出现病毒反弹的现象。

乙肝病毒生命周期的特点使得彻底清除病毒基因组要远比丙肝困难:乙肝病毒是双链DNA病毒,其病毒基因组可隐藏于肝细胞核内,形成微染色体结构。而丙肝病毒是单链RNA病毒,其病毒复制过程只存在于细胞浆中。这些特点使得乙肝病毒的基因组更稳定,也更难以受到免疫分子攻击。另一个困难是多年来一直缺乏高效实用的乙肝病毒细胞感染模型,这也限制了抗乙肝药物的研发。但近年一个引人瞩目的成就是北京生命科学研究所李文辉研究员鉴定了乙肝病毒进入肝细胞的关键受体,并基于此建立乙肝病毒细胞感染模型,这将加速新型抗乙肝药物的研发。此外,随着丙肝治疗药物问题的解决,更多的科研力量投入到了乙肝药物的研发,近年来也有一系列新靶点药物进入了临床试验阶段,消灭乙肝也已曙光微现。

除了乙型和丙型肝炎病毒,顾名思义显然应该还有另外一些肝炎病毒。

1973年Steven Feinstone领导的美国国家卫生研究院的科学家小组确认了导致甲型肝炎的病毒,病毒来自于一个犯人志愿者的粪便样品。甲肝通过“粪口”途径传播。一个令人不安的事实是:“如果你得了甲肝,你可能吃了他人粪便的某一部分”。但令人安慰的是甲型肝炎是自愈性疾病,一般不会导致严重后果。一个例子是1988年的上海,因食用被甲肝病毒污染的毛蚶,出现了34万例甲肝大流行这一创世界甲肝流行历史记录的事件。最后,共有31例病人死亡,而这些死亡患者本身有一些慢性病,如慢性支气管炎、肺气肿,以及慢性乙型肝炎、肝硬化等等。1981年微生物学家Maurice Hilleman研发出甲肝疫苗。

1978年,意大利胃肠病专家Mario Rizzetto和美国乔治城大学的分子病毒学家John Gerin 共同发现了丁型肝炎病毒,但这种罕见的病毒是缺陷病毒,并不能独立感染,依赖于乙肝病毒而生存。1983年,莫斯科脊髓灰质炎和病毒性脑炎研究所的Mikhail Balayan发现了戊型肝炎病毒。和甲型肝炎一样,戊肝也是

由污染的水或食物经消化道传播,并可引起局部地区的流行。相对于可引起慢性肝病的乙肝和丙肝而言,甲肝和戊肝流行规模和致病性都比较小。因此虽然已都有疫苗,并不向大众提供普遍的预防接种,而强调饮食卫生,防止病从口入。

在全球的病毒性肝炎防治版图中,中国一直是重要的环节。

中国曾是慢性乙型肝炎的高发区,感染率曾达10%,占全球感染人口的1/3。在中国病毒性肝炎的防治研究中,一位不得不提的先驱人物是北京大学肝病研究所(原北京医学院肝病室)的陶其敏教授。她在1970年代初即率先引进了乙肝病毒的检测方法并向全国推广。1975年,她与国外同步展开了乙肝表面抗原蛋白的纯化和疫苗制备研究。当时正值国内文革刚刚结束,在科研条件困难,没动物模型可用的情况下,为验证所研制疫苗的有效性和安全性,陶其敏教授以无畏的精神给自己注射了中国的第一支血源性疫苗。她获得了成功!此后,血源性乙肝疫苗逐步向全国的推广直至1988年基因工程乙型肝炎疫苗在中国投入使用。陶教授为此获得国家科技进步一等奖。在丙肝发现之后,陶其敏还进行了国产化的丙肝检测试剂研发,为降低中国的输血后丙肝传播迈出第一步。

传染病的防治,除了疫苗和药物发挥作用,健康政策的制定和实施也起关键性作用。2002年,中国政府决定将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫,并自2005年起新生儿全部实施乙肝疫苗免费接种。随着乙肝免疫预防的推广,中国慢乙肝流行率和乙肝传播方式已发生明显改变,已由高流行区降至中流行区水平,为此,2012年WHO发来贺信祝贺中国应用乙肝疫苗控制乙型肝炎获得巨大成功,并将中国的成功视为地区和世界的典范。正是由于坚持乙肝疫苗接种为主的综合防治策略,

2014年的流行病学调查显示:中国14岁以下儿童乙肝表面抗原携带率已小于1%。2017年4月国家药监局批准了第一个丙肝口服直接抗病毒药物,国产原研的丙肝直接抗病毒药物也即将上市,这将彻底改变我国丙肝治疗现状。此外,基于国内外最新进展,中华医学会肝病学分会和传染病学分会多次制定和更新了病毒性肝炎的防治指南,为肝炎的规范化治疗提供了重要的技术指导性文件。

尽管乙肝的疫苗免疫预防和丙肝的抗病毒治疗均取得了巨大成功,WHO的报告表明,病毒性肝炎仍是一个重大的全球健康问题。WHO所发布的信息显示:至2015年底,全球仍有3.25亿人患有慢性肝炎;在低收入和中等收入国家,受感染者很少获得检测和治疗;病毒性肝炎在2015年造成134万人死亡,与结核病死亡人数相当,超过了艾滋病毒死亡人数;新的肝炎感染病例继续发生,主要是丙型肝炎。2016年5月的世界卫生大会首次通过了“2016-2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略”,强调消灭病毒性肝炎不仅是全球健康事业的一部分,同时也是全世界可持续性发展目标不可分割的一部分。为此,WHO号召全世界行动起来,提出了“至2030年实现全面消灭慢性乙型/丙型病毒性肝炎所造成的健康威胁”。其具体目标是:到2030年,使全球的病毒性肝炎新发感染人数减少90%,病毒性肝炎死亡人数减少65%。这是病毒性肝炎防治的全球战略目标,这个目标并非好高骛远,因为尽管面临诸多挑战,全球消灭肝炎的努力正在取得进展。我们需要积极行动,迎接逃战!

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